Viele Krebszellen können sich unbegrenzt teilen, indem sie einen "Unsterblichkeitsschalter" betätigen, ein Trick, den die meisten anderen Zelltypen nicht ausführen können. Jetzt haben Forscher einen Weg gefunden, diesen Schalter kurzzuschließen, was die Ausbreitung von mehr als 50 Krebsarten verlangsamen oder stoppen kann, einschließlich der Art von Hirntumor, an der Senator John McCain im letzten Monat gestorben ist.
In der neuen Studie untersuchten die Forscher Glioblastom-Hirnkrebszellen, die von Krebspatienten entfernt worden waren, und stellten fest, dass ein winziges Segment eines gemeinsamen Proteins namens GABP der Schlüssel war, um Krebszellen die Aktivierung des sogenannten Unsterblichkeitsschalters zu ermöglichen. Als die Forscher dieses Proteinsegment entfernten, stoppten die Krebszellen - sowohl in Laborschalen als auch bei Transplantation in Mäuse - ihre unersättliche Vermehrung und verhielten sich wie rein tödliche Zellen.
Die Forscher unter der Leitung von Joseph Costello, Professor für Neurochirurgie und Experte für Neuroonkologie an der University of California in San Francisco, hoffen, ein Medikament zu entwickeln, das genau dieses winzige Segment von GABP hemmen und Krebszellen ihren Schlüssel entziehen kann zum Schalter, ohne andere Zellen zu beschädigen. (Costello gab in der Studie bekannt, dass er und ein Co-Autor Gründer von Telo Therapeutics sind, das mit dem Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline zusammenarbeitet, um nach kleinen Molekülen zu suchen, die Potenzial als Arzneimittel haben.)
Die Ergebnisse wurden heute (10. September) in der Zeitschrift Cancer Cell veröffentlicht.
Ungeprüfte Teilung
Eine Signatur von Krebszellen ist ihre Fähigkeit, sich unkontrolliert zu teilen. Fast alle anderen Zellen können sich nur eine bestimmte Anzahl von Malen teilen, bevor sie sterben. Die Hauptausnahmen sind Stammzellen, die sich während des gesamten Lebens eines Organismus teilen können, um alle anderen sterbenden Zellen wie Blut- und Hautzellen wieder aufzufüllen.
Die Lebensdauer der Zellen wird durch Strukturen bestimmt, die als Telomere bezeichnet werden und die Enden der Chromosomen bedecken und wie Aglets auf einem Schnürsenkel dienen. Mit jeder Zellteilung werden die Telomere etwas kürzer, bis sie schließlich zu kurz sind, um die Integrität der Chromosomen zu schützen. Dann hört die Zellteilung auf.
Stammzellen entziehen sich dieser Mortalität durch die Verwendung von Telomerase, einem Enzym, das das Telomer wieder aufbaut. Auf indirekte Weise machen viele Krebszellen das Gleiche, indem sie Mutationen in einem Gen namens TERT ausnutzen, kurz für Telomerase Reverse Transkriptase. Krebszellen, die dieses Gen einschalten können, können sich wie Stammzellen unbegrenzt teilen.
Wissenschaftler haben die Verwendung des Unsterblichkeitsschalters durch Krebs seit Jahren verstanden. Frühere Untersuchungen haben ergeben, dass mehr als 90 Prozent der Tumoren Mutationen aufweisen, die es den Wucherungen ermöglichen, die TERT-Expression einzuschalten und Telomerase zu produzieren. Krebsmedikamente, die einfach die Telomerase blockieren, haben sich jedoch als zu toxisch für Patienten erwiesen, da die Medikamente auch Stammzellen verstopfen und die Fähigkeit eines Patienten einschränken, neue Blutzellen und andere lebenswichtige Zellen zu produzieren.
Costellos Gruppe konzentrierte sich auf das Glioblastom, die aggressivste Form von Hirntumor, und entdeckte einen Weg, den Zugang zum Unsterblichkeitsschalter nur für Krebszellen zu beschränken und Stammzellen zu schonen. Insbesondere fanden die Forscher heraus, dass Krebszellen einen Teil des GABP-Proteins, GABPbeta1L genannt, verwendeten, um den Schalter zu aktivieren.
Das GABP-Protein wird von vielen Zelltypen für eine Vielzahl von Aufgaben verwendet, sodass eine vollständige Hemmung dieses Proteins nachteilige Auswirkungen auf den gesamten Körper haben würde. Die Forscher experimentierten stattdessen damit, nur das GABPbeta1L-Element zu entfernen, indem sie das Gen-Editing-Tool CRISPR verwendeten.
Und es hat funktioniert. Das GABP-Protein ohne Beta1L hatte eine nachteilige Wirkung auf Krebszellen, jedoch keine Wirkung auf andere Zellen. Dies ergab Experimente, die die Forscher in Laborschalen und in Mäusen durchgeführt hatten.
"Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Beta1L-Untereinheit ein vielversprechendes neues Wirkstoffziel für aggressives Glioblastom und möglicherweise die vielen anderen Krebsarten mit TERT-Promotormutationen ist", sagte Costello in einer Pressemitteilung.
Glioblastom-Ziel?
McCain und der Sohn des ehemaligen Vizepräsidenten Joe Biden, Beau Biden, starben beide an Glioblastomen. Obwohl nicht öffentlich bekannt ist, ob ihre Form des Glioblastoms TERT-Promotormutationen aufwies, sagte Costello gegenüber Live Science, dass dies wahrscheinlich sei, da geschätzte 83 Prozent der Glioblastome solche Mutationen aufweisen.
Dr. John Laterra, Co-Leiter des Brain Cancer Program am Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center in Baltimore, der nicht Teil dieser Forschung war, sagte, dass die Ergebnisse "angesichts der bekannten Rolle von TERT beim Fahren von hoher potenzieller Bedeutung sind Unsterblichkeit von Krebszellen und maligne Gliome.
"Die Ergebnisse liefern ein überzeugendes Argument für zukünftige Arbeiten zur Identifizierung von GABPbeta1L oder anderen Regulatoren der Fähigkeit von GAPB, den Unsterblichkeitsschalter zu aktivieren", sagte Laterra gegenüber Live Science.
Er fügte hinzu, dass es wichtig sein wird, dieses Experiment in anderen Tumormodellen zu wiederholen, vorzugsweise solchen, die direkt aus Patientenproben stammen. Auch wenn die Krebszellen, denen GABPbeta1L bereits fehlt, nach der Transplantation in Mäuse weniger aggressiv gewachsen sind, ist laut Laterra mehr Arbeit bei Mäusen erforderlich. Forscher müssen ein Experiment entwerfen, um festzustellen, ob Krebs, der sich bereits bei Mäusen entwickelt hat, durch Blockieren oder Entfernen von GABPbeta1L gestoppt werden kann, sagte er.
Costello sagte, dass seine Gruppe und andere Mitarbeiter parallel zwei Ansätze verfolgen werden: die Entwicklung eines niedermolekularen Arzneimittels, das auf GABPbeta1L abzielt, und die Entwicklung einer CRISPR-basierten Therapie, die menschliche Gene verändern kann, so dass sie kein GABPbeta1L produzieren. Der CRISPR-Ansatz wurde für die in dieses Experiment in Mäuse transplantierten menschlichen Gehirnkrebszellen durchgeführt. Die Forscher arbeiten mit GSK an dem früheren Projekt. Beide Ansätze sind jedoch sehr experimentell und werden mehrere Jahre in Anspruch nehmen, sagte Costello gegenüber Live Science.
